INTRODUCCIÓN

 Los    tumores    cerebrales    constituyen un problema   realmente  complejo para   la mayoría   de los profesionales dedicados  a  su  diagnóstico y tratamiento.   El paciente        con  un tumor  cerebral constituye  un desafío  científico, ético   y hasta emocional   para    el neuro-radiólogo, neuro-oncólogo y el neurocirujano.

Es comprobado que el tratamiento inicial en los gliomas es la máxima resección quirúrgica evitando complicaciones neurológicas posibles. ^(5,6)

Los objetivos de la cirugía es identificar la naturaleza del tumor, disminuir los signos y síntomas del paciente mediante la disminución del efecto de masa, mejorar el pronóstico y calidad de vida del paciente.

Los objetivos difíciles de conseguir son determinar la naturaleza infiltrante, diferenciación intraoperatoria del tejido patológico y los márgenes tumorales “demarcación entre tejido tumoral y tejido cerebral”, pero hay que conseguirlo porque la resección quirúrgica es un factor pronóstico fundamental para la sobrevida del paciente con buena calidad.

Dentro del arsenal terapéutico actual para los glioblastoma multiforme, astrocitoma anaplásico y gliomas de bajo grado con características radiológicas de focos anaplásicos, es el uso de un fármaco “insumo medico” previa a la cirugía que inducen la captación fluorescente de las células tumoral “terapia fotodinámica” diferenciando en lo posible del tejido cerebral normal. ^{(3,4,6,7,9,14)}

Este insumo medico “5 ALA” corresponde a un precursor bioquímico natural del hemo que se metaboliza mediante una serie de reacciones enzimáticas a porfirinas fluorescentes (PPIX), produciendo acumulación o sobrecarga de esta porfirina en el tejido neoplásico. (glioblastoma multiforme, astrocitoma anaplásico, gliosarcomas, astrocitomas de bajo grado con focos anaplásicos), a diferencia del tejido cerebral normal que es baja. ^{(1,2,9,11,14,15,16)}

Hay publicaciones que concluyen que este tipo de tratamiento se pueden utilizar, en otros tipos tumores como epéndimomas ⁽²³⁾, meduloblastomas ^(20,21), metástasis cerebrales ⁽⁷⁾ y meningiomas ^(13,19,24), incluyendo intrarraquídeos – intradurales^(18,22,23) y en pacientes pediátricos ^(20,21), demostrando beneficios en el uso del 5 ALA.

Entre las posibles explicaciones para esta captación aumentada de 5-ALA se encuentran ^(1,2)

• Una interrupción de la barrera hematoencefálica.
• Aumento de la neovascularización
• Sobreexpresión de los transportadores de membrana en el tejido del glioma.

Para la aplicación de este tipo de tratamiento se requiere de un microscopio neuroquirúrgico de última generación que emita “luz azul” permitiendo observar la emisión de fluorescencia la misma que se puede clasificar como “intensa” (sólida) fluorescencia roja (corresponde a tejido tumoral sólido y vital) y como “vaga” fluorescencia rosa (corresponde a células tumorales infiltrantes), en tanto que el tejido cerebral normal excento de niveles aumentados de PPIX refleja la luz azul-violeta y  azul intenso.

MARCO REFERENCIAL

Los protocolos actuales de los tumores que comprometen al sistema nervioso central incluyen a tumores primarios, metástasis que comprometen las estructuras del cerebro, medula espinal.  Considerando que las decisiones terapéuticas con el uso de 5 ALA divergen en base las indicaciones quirúrgicas: resección tumoral o biopsia esta última para confirmar intraoperatoria mente que la muestra tumoral corresponde a tejido neoplásico, tomando en cuenta que en las biopsias rutinarias existe la probabilidad de obtener muestras pequeñas que dificulta el diagnostico patológico definitivo. ⁽¹²⁾

• Resección tumoral guiada por fluorescencia
• Biopsia tumoral guiada por fluorescencia.

Con el termino genérico de ¨glioma maligno¨ se incluyen una serie de tumores como glioblastoma multiforme (GBM), astrocitoma anaplásico (A.A), oligodendroglioma anaplásico (O.A) y gliosarcoma que tiene en común su origen glial de alta malignidad, en otro grupo tenemos los gliomas de baja malignidad como los astrocitomas pilocitico, grado I, grado II, además de oligodendroglioma más diferenciados.

Estas lesiones tienen localización predominantemente supratentorial, la alta capacidad de infiltrar el tejido cerebral circundante no permite ser curados en la mayoría de los casos. Con los tratamientos actuales como nuevas formas de radioterapias , quimioterapia y con especial referencia nuevas estrategias quirúrgicas que  incluyen neuroimágenes prequirúrgicas (tractografía y espectroscopia), transoperatoria (neuronavegación, ultrasound), monitoreo neurofisiológico en áreas elocuentes, y  microscopio neuroquirúrgico de última generación con varios espectro de luz que permite visualizar con mayor claridad los márgenes del tumor con un insumo medico fotodinámico ( 5 ALA) que se administra 3 horas antes de la inducción de anestesia,  ha permitido mejorar la sobrevivencia libre de enfermedad de estos pacientes. ^(5,6,10)

El Glioblastoma multiforme es tumor más frecuente y el más agresivo con una sobrevida media de 10-14 meses, mientras que el astrocitoma anaplásico y el oligodendroglioma anaplásico tiene una sobrevida media de alrededor de 24-36 meses

La incidencia de los gliomas malignos es de 3,8 casos por 100.000 habitante/año. Por causas poco claras, su incidencia parece haber aumentado, sobre todo en la población mayor de 65 años. ^(4,5,6)

OBJETIVOS

• Objetivo General:
  • Evaluar aumento sobrevida libre de enfermedad mediante una mayor resección con demarcación del margen tumoral con el uso el 5-ALA
• Objetivo Específicos:
  • Ddiferenciación entre tumor y tejido cerebral normal
  • Máxima resección tumoral con mínima secuela neurológica
  • Retardar la recidiva tumoral
  • Mejora la calidad de vida
  • Diagnostico histopatológico (incluye en biopsia guiada con fluorescencia)
  • Diagnostico histopatológico de margen tumoral en base al gradaje de fluorescencia con especial referencia “lecho tumoral”
  • Disminuir estancia hospitalaria

PROYECCIÓN DE EVALUACIÓN DE EFICACIA

• Variables primarias:
  • Porcentaje de pacientes con glioma maligno (grado III y IV OMS) confirmado histológicamente sin tumor residual en las 72 horas post intervención quirúrgica.
  • Supervivencia libre de progresión a los 6 meses de la cirugía en pacientes con glioma maligno histológicamente confirmado.
• Variables secundarias:
  • Supervivencia global
  • Supervivencia al ano de la cirugía: 9, 12, 15 y 18 meses después de la primera cirugía
  • Volumen residual de tumor
  • Toxicidad oral después de la administración de 5 ALA
  • Condición neurológica a los 7 días, 6 y 12 semanas, 6,9,12 y 18 meses después de la primera cirugía.

METODOLOGÍA

• Trabajo prospectivo – cualitativo – cuantitativo – longitudinal

Criterios de inclusión:

• Edad: 18 a 75 años, en caso pediátricos serán incluidos en el comité de tumores del SNC para toma decisión terapéutica.
• Pacientes con sospecha radiológica (captación de contraste) de glioma de alto grado (Grado III y IV)
• Pacientes con glioma de alto grado, residual que se intentaba realizar exeresis macroscópica tumoral total
• Pacientes con gliomas recidivantes con criterio de reintervención que hayan recibido radioterapia y quimioterapia.
• Pacientes de los que se disponía, al menos, de una RM postoperatoria, realizada como máximo hasta 28 días después de la cirugía, pero en cualquier caso antes del inicio de la radioterapia
• Gliomas de bajo grado infiltrativo con uno de los siguientes criterios
  • Focos anaplásicos con captación de contraste en resonancia magnética (RNM).
  • Estudio de espectroscopia en área de sospecha anaplásica con criterio de alta malignidad.
  • Pet scan con colina positivo

Criterio de exclusión.

• Tumor que sobrepase la línea media (excepto en biopsia)
• Tumor en ganglio basales (excepto en biopsia)
• Tumor en tronco cerebral (excepto en biopsia)
• Gliomas multifocales (excepto en biopsia)
• Sospecha de glioma de bajo grado sin focos anaplásicos
• Diseminación en el neuroeje “ependimoma”
• KPS menor de 60
• Lactantes o embarazadas
• Tipos de porfiria aguda o crónica
• No aceptación del procedimiento quirúrgico guiado con fluorescencia

Criterio de uso con precaución:

• Insuficiencia renal “confirmada” – valoración por nefrología
• Insuficiencia hepática “confirmada” – valoración por gastroenterología.
• Cardiopatía grave “confirmada” – valoración por cardiológica
• Diabetes descompensada “confirmada”.
• Alergia conocida a los agentes de contraste y/o antecedentes de choques anafilácticos anteriores.
• Asma bronquial “confirmada” – valoración por neumología.
• Uso de marcapasos.

Dosis y modo de administración:

• 5 ALA (5-aminolevulinic acid hydrochloride) “GLIOLAN”: 20mg/kg de peso (dosis única), vía oral “polvo para solución oral” diluida en 50cc de agua “no jugo”.
  • 1.5 gr./50ml H2O, para un paciente de 75 kg.
• Forma de preparación:
  • Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. La solución se prepara disolviendo la cantidad de polvo incluida en el vial en 50 ml de agua potable. La solución reconstituida es un líquido claro de aspecto incoloro o ligeramente amarillento. Dicha solución es fisicoquímicamente estable durante 24 horas a 25º C.
  • Gliolan es de un solo uso y cualquier contenido restante tras el primer uso debe ser eliminado.
  • La eliminación del insumo no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
• Uso hospitalario exclusivo.
• Precaución después de la administración:
  • Evitar fotosensibilidad (luz artificial y natural) de los ojos y piel en las primeras 72 horas después de la cirugía.
• Tiempo de administración: 2.5 a 3.5 horas antes de la inducción de anestesia.
• Pico máximo de fluorescencia 6horas después de la administración.
• Tiempos aconsejables de inicio de resección tumoral:
  • Inducción de anestesia (40 min.)
  • Posición quirúrgica y colocación de campos estériles (30 min.)
  • Abordaje craneal incluyendo apertura dural (40 min.)
  • Inicio de resección tumoral aproximadamente 2 horas después de la administración.
• En caso de suspensión de la cirugía, se aconseja ser intervenirlo lo antes posible, se ha observado que la fluorescencia es útil hasta 12 a 16 horas después de la administración.

Es de mencionar que no hay experiencia en re-administración en especificidad y seguridad.

Detalles para considerar durante la resección tumoral

• El ácido 5-aminolevulínico sólo debe ser utilizado por neurocirujanos experimentados, muy familiarizados con la cirugía de los gliomas malignos y con un exhaustivo conocimiento de la anatomía funcional del cerebro que hayan completado un curso de formación sobre cirugía guiada por fluorescencia.
• Uso de microscopio neuroquirúrgico que incluya luz de fluorescencia azul (FL400)
  • El tejido tumoral tiene fluorescencia de un rango de color rojo. (Fig. 1)
    • Fluorescencia roja intensa = tumor sólido y vital (punto negro)
    • Fluorescencia rosa débil o vaga = tumor infiltrativo (punto gris)
    • Fluorescencia azul claro= tejido cerebral normal cercano (punto rojo)
    • Fluorescencia azul intenso= tejido cerebral normal distante (punto blanco

Figura 1

LUZ BLANCA     

  

                LUZ AZUL     

• Integración de otros equipos.
  • Neuronavegación – tractografía: Ayuda a planificar la craneotomía y área de la lesión, en caso de desplazamiento cerebral no ayuda a definir los márgenes del tumor.
  • Ecografía: Útil para encontrar márgenes de la lesión, proporciona información en tercera dimensión en tiempo real durante la cirugía de los márgenes del tumor. (la fluorescencia solo proporciona información de la superficie). Menos sensible para encontrar tumores residuales con especificidad poco claro
  • Aspirador ultrasónico: Muy útil.
  • Monitoreo neurofisiológico: En caso de tumores en áreas elocuentes

• Visión quirúrgica: recomendaciones
  • Se requiere adaptar a la luz más oscura
  • Mantener fuera la luz del día
  • Disminuir las luces del quirófano al mínimo para que no interfiera con la luz fluorescente.
  • Cambio de luz blanca a luz azul a intervalos en base a criterio del neurocirujano, aunque teóricamente la luz azul se la puede utilizar para la resección completa.
  • Cambio a luz blanca para realizar hemostasia.
  • Iluminación (luz Blanca) prolongada destruye la fluorescencia
  • Permanecer en los márgenes de la fluorescencia reduce el sangrado.
  • Inicialmente realizar resección por debajo de la corteza y dejar márgenes libres alrededor del tumor residual hasta el final de la cirugía.

• Posibles factores que influyen acumulación macroscópica de la fluorescencia.
  • Relacionado a las drogas:
    • Dosis
    • Tiempo de aplicación
  • Relacionado al tumor
    • Densidad tumoral
    • Integridad de la barrera hematoencefálica
    • Áreas de necrosis
    • Aplicación de esteroides
    • Histología incorrecta
  • Relacionado con el Hardware:
    • Intensidad de la luz
    • Edad y configuración de la fuente de luz
  • Iluminación geométrica
    • Distancia de la iluminación
    • Angulo de iluminación
    • Tamaño de la corticotomia
    • Profundidad o distancia con el microscopio
  • Iluminación ambiental
  • El sangrado oscurece la fluorescencia
  • Atenuación de la fluorescencia por absorción y dispersión a través del tejido circundante.