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Medulloblastoma during pregnancy: Report of 2 cases and review of the literature

 INTRODUCTION

Medulloblastoma (MB) is the most common malignant pediatric brain tumor and a leading cause of cancer-related death, accounting for 10-20% of brain tumors in children, but are observed infrequently in adults, accounting for an estimated 1% of primary central nervous system (CNS) tumors in adults.1 2 Approximately 70% of patients are diagnosed before the age of 20. There is a slight increase in incidence between the ages of 20 to 24 years, and the disease is rare after the fourth decade, consistent with its embryonal origin.3 4

Medulloblastoma, a primitive neuroectodermal tumor (PNET), is now considered to originate from not only cerebellar external granular layer precursors, but also ventricular zone and dorsal brainstem neuronal progeni­tors. On a molecular level, MB are heterogeneous and can be divided into four distinct subgroups with distinct cellular origins, genetics, clinical behavior, and patient outcomes.5 6 7 Patients with MB classically present with clinical signs and symptoms of increased intracranial pressure due to cerebrospinal fluid flow obstruction or cerebellar dysfunction. As the disease progresses and the tumor infiltrates the brainstem, cranial nerves dysfunction becomes more common.8

It has been described that the cerebellar granule cells can respond to the stimulation of its estrogen receptors, and therefore the association that the high levels of this hormone observed during pregnancy can be a contributing factor for the appearance and growth of MB in predisposed women. In the following article we present 2 cases of medulloblastoma diagnosed in pregnant women, as well as a discussion of the pathogenic mechanisms and management in the context of pregnancy.

CASE PRESENTATION

Case 1. A 21-year old woman who at 13-week gestation of her first pregnancy was admitted with a 2-month history of gait and balance disturbance, right hemiparesis, dysarthria and holocraneal headache. On physical examination, impaired coordination associated with a cerebellar ataxic gait was observed. Magnetic resonance imaging (MRI) of the brain demonstrated a posterior fossa tumor on the right cerebellar hemisphere producing brainstem compression and partial collapse of the fourth ventricle. The patient was scheduled for surgery with the intention of achieving total macroscopic resection of the tumor. Pathologic examination revealed malignant cells consistent with medulloblastoma. After six months, there was evidence of tumor recurrence in follow-up MRI, and the patient required new surgical excision of the tumor. It is noteworthy that the patient continued her pregnancy after surgery, ending at 37-week without having received radio- and chemotherapy. One month post-delivery, adjuvant radiation and chemotherapy were initiated. One year after the last surgery, follow-up MRI showed no residual tumor lesion, but subsequent bone marrow biopsy due to pancytopenia showed complete replacement with metastasic MB, with no residual hematopoiesis. The patient coursed with torpid evolution, due to sequelae of adjuvant treatment and bone marrow infiltration, with recurrent respiratory infections that required mechanical ventilation and vasopressor support, dying at the third year after diagnosis.

Case 2. A 20-year-old female patient presented to the emergency department with a 1-month history of intense headache that didn’t relieve with analgesics, accompanied by some episodes of generalized tonic-clonic seizures. On her admission, she was in post-ictal period with a Glasgow coma scale of 13/15. She was somnolent, with dysarthria and vomited several times. A brain MRI performed revealed a midline posterior fossa tumor which occupied the vermis and extends laterally in the cerebellar hemispheres, with intratumoral cystic components. Transvaginal ultrasound showed a single intrauterine gestational sac of 8.1 weeks. The patient underwent emergency tumor debulking surgery.

DISCUSSION

Medulloblastoma is a malignant brain tumor (WHO grade IV) that arise from stem cells located in the subependymal matrix or the external granular layer of the cerebellum.9 The clinical course of this tumor is often rapid, with prominent symptoms of increased intracranial pressure and cerebellar dysfunction. Tumors during pregnancy are not uncommon, but primary brain tumors in coincidence with pregnancy are unusual, and the incidence of medulloblastoma in pregnancy is still rarer.2 10 In a literature review, we found 7 cases of medulloblastomas diagnosed during pregnancy (table 1). Reports suggest that hormonal changes and increases in the levels of growth factors and angiogenic factors during pregnancy influence the rate of growth of brain tumors (not only medulloblastomas but also meningiomas or glial tumors).11 12Initial indications for a role of estrogen receptors in MB came from studies showing that estrogen receptor b (ERb) was transiently expressed at high levels in differentiating cerebellar granule cell precursors and that low concentrations of 17β-estradiol (E2) regulated granule cell precursor proliferation and viability.13 14 Although the role of ERb in estrogen-responsive cancers or the potential involvement of ERb in CNS neoplasms is controversial, the role of ERa in the etiology and progression of estrogen dependent breast cancer is well established. In estrogen responsive tissues such as breast, uterus, and prostate, estrogens play a major role in the pathophysiology of hormone-responsive tumors.15 Chemotherapeutic agents (e.g. tamoxifen) are used as first-line adjuvant therapy to block ER activity and decrease growth of estrogen-responsive tumors. It has been demonstrated that like granule cell precursors (GCPs) and mature granule cells, malignant MB cells express estrogen receptor ERb, and estrogen can regulate growth rate and migration in normal GCPs and MB cells.13 16 The growth-promoting effects of estrogen is dependent on changes in gene expression, effects that have been evidenced are blocked by the antiestrogen chemotherapeutic drug fulvestrant.17 18 Belcher et al demonstrated that E2 can increase the resistance to chemotherapeutics used to treat MB, and that blockade of ER activity inhibits this effect. This study also revealed that estrogens and the ER activity played an important role in MB and suggest antiestrogen therapy as a potentially adjuvant to current cytotoxic chemotherapy used to treat this condition.18 In our patients, we only have temporal evidence linking their pregnancies and the appearance of medulloblastoma
as the immunohistochemical analysis of the tumor for the estrogen receptor were not performed in our institution. However, these cases resemble those reported in literature, enhancing the association already described. The use of aggressive multimodal treatment including tumor resection, followed by radiotherapy and polychemotherapy (a combination of cisplatin, cyclophosphamide, lomustine, and vincristine), has resulted in increased survival for patients with 5-year overall survival rates for MB reaching between 60 and 80%, depending on specific tumor grade or molecular subtype.19 20

The management of medulloblastoma during pregnancy poses a difficult dilemma, since the well-being of the mother and fetus must be weighed against the risks of treatment. An early delivery should be considered as the outcome of individuals cannot be guaranteed. A tumor causing brainstem compression is an emergency, in which case delay could endanger the life of the mother and fetus. Hence, surgical treatment implies a challenge to neurosurgeon and anesthesia team. If the team is experienced, surgery in the sitting position is recommended and continuous monitoring of both mother and fetus is essential.21 Despite the success of the combined treatments, a considerable proportion of patients experience life-long adverse effects such as neurological disabilities, endocrine impairments (primarily associated with the dose of radiation), as well as psychosocial dysfunction which further contribute to diminished quality of life for MB survivors.19 22 There is continued need to refine existing therapy and develop new adjuvant therapies that further improve MB outcomes and decrease the adverse side-effects of both the disease and its treatment.

CONCLUSION

The uniqueness of these cases is their rarity. The symptoms are usually masked by the symptoms of pregnancy. The radiological report and the general characteristics of the MB may be similar to other CNS tumors. At present, there is still little evidence regarding the pathogenesis and treatment of medulloblastoma in pregnancy.

REFERENCES

  1. Mahaney K, Rutka J. Medulloblastomas. In: Winn, H Richard (ed.) Youmans and Winn neurological surgery. Philadelphia: Elsevier; 2017. p. 1711-1722.
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  9. Sharma S, Tripathi A. Pregnant patient presenting with headache and medulloblastoma and hydrocephalous: a case report. Int J Reprod Contracept Obstet Gynecol 2014;3(1):229-230. DOI: 10.5455/2320-1770.ijrcog20140346
  10. Roelvink N, Kamphorst W, van Alphen H, Rao B. Pregnancy-related primary brain and spinal tumors. Arch Neurol 1987;44(2):209-15.

 

Table 1. Cases of medulloblastoma in pregnant patients
Case Age (yr) Weeks pregnant at tumor diagnosis Symptoms Metastases Treatment Recurrence Survival after diagnosis Reference
1 31 32 Headache and vomiting – Surgery – not specified Roelvink,26 1987
2 21 20 Not specified Bone marrow, placenta Not specified, history of Intended GTR Yes 17 months Pollack,2 1993
3 23 25 Headache, clumsiness of right hand – Intended PR, radiation – 6 months Nishio,23 1996
4 24 26 Headache, ataxia, double vision, photophobia – STR, radiation, chemotherapy Yes not specified Abdul,10 2005
5 19 30 Headache and vomiting – Intended GTR – not specified Aravind,21 2007
6 34 Second trimester – Not specified Syncopal episode, dizzines, headache, nausea and vomiting – Surgery – not specified Ishak,24 2011
7 32 26 Not specified Spine  Intended STR, radiation, chemotherapy Yes Alive Kwak,12 2011
8 28 30 Headache, visual disturbances, vomiting dizziness – Intended STR – not specified Sharma,25 2013
GTR (Gross total removal), STR (Subtotal removal), PR (partial removal)

Medulloblastoma during pregnancy: Report of 2 cases and review of the literature 

INTRODUCCIÓN

El meduloblastoma (MB) es el tumor cerebral pediátrico maligno más común y una de las principales causas de muerte relacionada con el cáncer, que representa el 10-20% de los tumores cerebrales en los niños, pero se observa con poca frecuencia en adultos, representando aproximadamente el 1% de los tumores del sistema nervioso central (SNC) en adultos. 1-2 Aproximadamente el 70% de los pacientes se diagnostican antes de los 20 años, hay un ligero aumento en la incidencia entre las edades de 20 a 24 años, y la enfermedad es rara después de la cuarta década. Consistente con su origen embrionario.3 4

Actualmente se considera que el meduloblastoma, un tumor neuroectodérmico primitivo (PNET), se origina no solo por los precursores de la capa granular externa del cerebelo, sino también por la zona ventricular y los progenitores neuronales del tronco cerebral dorsal. A nivel molecular, los MB son heterogéneos y se pueden dividir en cuatro subgrupos distintos con distintos orígenes celulares, genética, comportamiento clínico y resultados en los pacientes.5 6 7 Los pacientes con MB presentan signos y síntomas clínicos de aumento de la presión intracraneal debido a cerebroespinal Obstrucción del flujo de fluidos o disfunción cerebelosa. A medida que la enfermedad avanza y el tumor se infiltra en el tronco cerebral, la disfunción de los nervios craneales se vuelve más común8.

Se ha descrito que las células granulares del cerebelo pueden responder a la estimulación de sus receptores de estrógeno y, por lo tanto, la asociación de que los altos niveles de esta hormona observada durante el embarazo pueden ser un factor que contribuya a la aparición y el crecimiento de MB en mujeres predispuestas. En el siguiente artículo presentamos 2 casos de meduloblastoma diagnosticados en mujeres embarazadas, así como una discusión de los mecanismos patógenos y el manejo en el contexto del embarazo.

PRESENTACIÓN DEL CASO

Caso 1. Una mujer de 21 años de edad que a las 13 semanas de gestación de su primer embarazo ingresó con un historial de 2 meses de trastornos de la marcha y el equilibrio, hemiparesia derecha, disartria y cefalea holocraneal. En la exploración física, se observó alteración de la coordinación asociada con la marcha atáxica del cerebelo La resonancia magnética (RM) del cerebro demostró un tumor de fosa posterior en el hemisferio cerebeloso derecho que produce compresión del tronco cerebral y colapso parcial del cuarto ventrículo. El paciente fue programado para cirugía con la intención de lograr la resección macroscópica total del tumor. El examen patológico reveló células malignas compatibles con meduloblastoma. Después de seis meses, hubo evidencia de recurrencia del tumor en la RM de seguimiento, y el paciente requirió una nueva escisión quirúrgica del tumor. Cabe destacar que la paciente continuó con su embarazo después de la cirugía, que finalizó a las 37 semanas sin haber recibido radioterapia ni quimioterapia. Un mes después del parto, se inició la radiación adyuvante y la quimioterapia. Un año después de la última cirugía, la IRM de seguimiento no mostró lesión tumoral residual, pero la biopsia de médula ósea posterior a pancitopenia mostró reemplazo completo con metástasis de MB, sin hematopoyesis residual. El paciente cursó con evolución tórpida, debido a secuelas del tratamiento adyuvante e infiltración de la médula ósea, con infecciones respiratorias recurrentes que requirieron ventilación mecánica y apoyo vasopresor, muriendo al tercer año después del diagnóstico.

Caso 2. Una paciente femenina de 20 años se presentó en el servicio de urgencias con un historial de cefalea intensa de 1 mes que no se alivió con analgésicos, acompañada de algunos episodios de convulsiones tónico-clónicas generalizadas. En su admisión, ella estaba en período post-ictal con una escala de coma de Glasgow de 13/15. Estaba somnolienta, con disartria y vomitó varias veces. Una RM cerebral realizada reveló un tumor de la fosa posterior de la línea media que ocupaba el vermis y se extendía lateralmente en los hemisferios cerebelosos, con componentes quísticos intratumorales. La ecografía transvaginal mostró un único saco gestacional intrauterino de 8,1 semanas. El paciente se sometió a una cirugía de reducción de masa tumoral de emergencia.

DISCUSIÓN

El meduloblastoma es un tumor cerebral maligno (grado IV de la OMS) que surge de las células madre ubicadas en la matriz subependimaria o en la capa granular externa del cerebelo.9 El curso clínico de este tumor suele ser rápido, con síntomas prominentes de aumento de la presión intracraneal y del cerebelo disfunción.

Los tumores durante el embarazo no son infrecuentes, pero los tumores cerebrales primarios en coincidencia con el embarazo son inusuales, y la incidencia de meduloblastoma en el embarazo es aún más rara.2 10 En una revisión de la literatura, encontramos 7 casos de meduloblastomas diagnosticados durante el embarazo (tabla 1). Los informes sugieren que los cambios hormonales y los aumentos en los niveles de factores de crecimiento y factores angiogénicos durante el embarazo influyen en la tasa de crecimiento de los tumores cerebrales (no solo los meduloblastomas sino también los meningiomas o los tumores gliales) .11 12

Las indicaciones iniciales para el papel de los receptores de estrógeno en MB provinieron de estudios que muestran que el receptor de estrógeno  (ER) se expresó de forma transitoria en niveles altos al diferenciar los precursores de células granulares del cerebelo y que las concentraciones bajas de 17β-estradiol (E2) regulan la proliferación del precursor de células granulares y viabilidad.13 14 Aunque el papel de ER en los cánceres sensibles al estrógeno o la posible implicación de ER en las neoplasias del SNC es controvertido, el papel de ER en la etiología y la progresión del cáncer de mama dependiente de estrógenos está bien establecido. En los tejidos sensibles al estrógeno, como el seno, el útero y la próstata, los estrógenos desempeñan un papel importante en la fisiopatología de los tumores que responden a las hormonas.15 Los agentes quimioterapéuticos (p. Ej., Tamoxifeno) se utilizan como terapia adyuvante de primera línea para bloquear la actividad de la ER y disminuir el crecimiento de Tumores sensibles al estrógeno. Se ha demostrado que los precursores de células granulares (PCG) y las células granulares maduras, las células MB malignas expresan el receptor de estrógeno ER, y el estrógeno puede regular la tasa de crecimiento y la migración en las PCG normales y las células MB.13 16 Los efectos que promueven el crecimiento del estrógeno Depende de los cambios en la expresión génica, los efectos que se han evidenciado están bloqueados por el fármaco fulvestrant quimioterapéutico antiestrógeno17. 18 Belcher et al demostraron que E2 puede aumentar la resistencia a los fármacos quimioterapéuticos utilizados para tratar la MB, y que el bloqueo de la actividad del RE inhibe este efecto. . Este estudio también reveló que los estrógenos y la actividad de la ER desempeñaron un papel importante en la MB y sugieren que la terapia con antiestrógenos es un adyuvante potencial de la quimioterapia citotóxica actual utilizada para tratar esta condición.18 En nuestros pacientes, solo tenemos pruebas temporales que relacionan sus embarazos y la apariencia. de meduloblastoma

ya que el análisis inmunohistoquímico del tumor para el receptor de estrógeno no se realizó en nuestra institución. Sin embargo, estos casos se parecen a los reportados en la literatura, lo que mejora la asociación ya descrita. El uso de un tratamiento multimodal agresivo que incluye resección del tumor, seguido de radioterapia y poliquimioterapia (una combinación de cisplatino, ciclofosfamida, lomustina y vincristina), ha resultado en un aumento de la supervivencia de los pacientes con una tasa de supervivencia general de 5 años para MB de 60 a 80 %, según el grado tumoral específico o el subtipo molecular. 19 20

El manejo del meduloblastoma durante el embarazo plantea un dilema difícil, ya que el bienestar de la madre y el feto debe compararse con los riesgos del tratamiento. Un parto prematuro debe considerarse como el resultado de individuos que no se puede garantizar. Un tumor que causa la compresión del tronco encefálico es una emergencia, en cuyo caso, el retraso podría poner en peligro la vida de la madre y el feto. Por lo tanto, el tratamiento quirúrgico implica un desafío para el neurocirujano y el equipo de anestesia. Si el equipo tiene experiencia, se recomienda la cirugía en posición sentada y el monitoreo continuo tanto de la madre como del feto es esencial.21 A pesar del éxito de los tratamientos combinados, una proporción considerable de pacientes experimentan efectos adversos de por vida como discapacidades neurológicas, endocrina deficiencias (principalmente asociadas con la dosis de radiación), así como disfunción psicosocial que contribuye aún más a la calidad de vida disminuida para los sobrevivientes de MB.19 22 Existe una necesidad continua de refinar la terapia existente y desarrollar nuevas terapias adyuvantes que mejoren aún más los resultados de MB y disminuyan Los efectos secundarios adversos tanto de la enfermedad como de su tratamiento.

CONCLUSIÓN

La singularidad de estos casos es su rareza. Los síntomas suelen estar enmascarados por los síntomas del embarazo. El informe radiológico y las características generales de la MB pueden ser similares a otros tumores del SNC. En la actualidad, todavía hay poca evidencia sobre la patogénesis y el tratamiento del meduloblastoma en el embarazo.

REFERENCES

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